Door de verpanding van Nijmegen in 1247 was de politieke binding met het Duitse rijk verminderd en raakte de stad steeds intensiever betrokken bij de binnenlandse politiek van Gelre, dat in 1339 verheven werd tot hertogdom. Met de graaf (en later hertog) van Gelre, de andere Gelderse steden en de adel werkte Nijmegen samen op het gebied van bestuur, financiën en oorlogsvoering. Met ongeveer 10.000 inwoners was Nijmegen de grootste, machtigste en rijkste stad van Gelre. De stad was zich bewust van haar economische macht binnen het hertogdom en noemde zich op grond van het koninklijke stadsrecht van 1230 graag een ‘vrije rijksstad’. Toch werd zij nooit de officiële hoofdstad van het hertogdom. Gelre was verdeeld in vier kwartieren met elk een eigen ‘hoofdstad’, namelijk Zutphen, Arnhem, Nijmegen en Roermond.
De onafhankelijke opstelling van Nijmegen leidde soms tot gewelddadige confrontaties met de Gelderse hertogen. Zoals in het midden van de vijftiende eeuw, toen een conflict uitbrak tussen hertog Arnold van Egmond en zijn zoon Adolf. Nijmegen koos partij voor een rebellerende zoon. Het conflict sleepte jaren voort. Het mondde in 1473 uit in een veroveringstocht door Gelre van hertog Karel de Stoute van Bourgondië, die zich beschouwde als rechtmatig opvolger van hertog Arnold (die in dat jaar overleden was). Nijmegen bood het langst verzet. Karel de Stoute nam zijn intrek in huis Dukenburg en gaf van daaruit opdracht de stad te belegeren. Pas na drie weken gaf Nijmegen zich over.
In 1492 werd de onafhankelijkheid van Gelre hersteld. Nijmegen stelde zich aanvankelijk loyaal op tegenover de nieuwe hertog Karel van Egmond, de zoon van Adolf. Maar in latere jaren kwamen de stad en de hertog steeds vijandiger tegenover elkaar te staan. Op het eind van Karels leven, in 1538, zorgde Nijmegen er mede voor dat Willem van Kleef als nieuwe hertog van Gelre kon worden ingehuldigd.
In 1543 moest Gelre zich onderwerpen aan Karel V. Deze Habsburgse vorst, erfgenaam van het Bourgondische huis, had inmiddels het grootste deel van de Nederlanden onder zich verenigd. Met het Traktaat van Venlo kwam ook het hertogdom Gelre in zijn bezit. Vanaf dat moment was het gedaan met Nijmegens eigenzinnige optreden. Karel v stelde een stadhouder aan, die vanuit Arnhem het gehele hertogdom ging besturen. Ook werden veel zaken voortaan geregeld vanuit Brussel, waar de centrale regering van de Nederlanden gevestigd was. Nijmegen moest voortaan een toontje lager zingen. De glorietijd van de vrije rijksstad was voorgoed voorbij.
51° 48' 59.83" N, 5° 48' 20.38" E
