Al tijdens de allereerste oorlogsdag, 10 mei 1940, kreeg de stad een staaltje oorlogsvernietigingskracht te verwerken. Kort nadat Duitse soldaten Nijmegen waren binnengetrokken, blies de Nederlandse genie, in een poging het Duitse leger af te remmen, met luide knallen de nog maar vier jaar eerder geopende Waalbrug op, evenals enkele andere bruggen en viaducten. Later, in de eindfase van de bezettingstijd, werd Nijmegen opnieuw geconfronteerd met grof oorlogsgeweld. Op de zonnige middag van dinsdag 22 februari 1944 werden de stad en haar bevolking getroffen door een bombardement van Amerikaanse bommenwerpers, die na een afgebroken operatie op de terugweg vanuit Duitsland naar Engeland een gelegenheidsdoel zochten en Nijmegen vonden. De bommen trokken een brede verwoestende streep van het Valkhof in het oosten van het stadscentrum tot het stationsgebied in het westen. Dit ‘vergissingsbombardement’, zoals het later werd genoemd, eiste bijna 800 slachtoffers. En alsof de vernietiging van het stadshart en zovele levens al niet erg genoeg was, trachtten de bezetter en de NSB ook nog munt te slaan uit de onder de bevolking heersende ontreddering door er telkens op te hameren dat niet zij, maar de geallieerden deze ellende op hun geweten hadden.
Zeven maanden later, in september, zetten de geallieerden de operatie Market Garden in. Dagenlang hadden uiterst felle gevechten plaats in en rondom Nijmegen, waarbij de 82nd Airborne Division onder leiding van generaal James Gavin de strategisch zo belangrijke (inmiddels weer herstelde) Waalbrug trachtte in te nemen. Voor het zover was, staken de Hitlerjugend en groepjes Duitse soldaten nog gauw gebouwen in brand die het bombardement hadden overleefd, soms zelfs hele straten. Op 20 september waren de geallieerden de baas in de stad. De oorlog was voor Nijmegen echter allesbehalve voorbij; nog maandenlang zou de stad in de frontlinie liggen. Vanuit de Betuwe en het Rijkswald bleven de Duitsers Nijmegen tot in februari bestoken met granaatvuur. Deze periode in de vuurlinie eiste ongeveer evenveel slachtoffers als het februaribombardement: 800. Telkens opnieuw moest de bevolking van de frontstad, met name in Nijmegen-Oost, beschutting zoeken in schuilkelders; de grote katholieke school- en kloostergebouwen bewezen hierbij goede diensten. Die gezamenlijk beleefde, vaak angstige maar soms ook vrolijke, uren in de schuilkelders waren indringende ervaringen.
Ruim 2200 Nijmegenaren overleefden de oorlog niet. Er vielen 10.000 gewonden in de stad, onder wie 5500 blijvend invaliden. Bijna een kwart (5000) van alle huizen was verwoest en 13.000 woningen waren min of meer ernstig beschadigd. Het woningtekort was enorm, er waren 12.000 daklozen en ook nog eens 3000 evacués uit de omtrek.